Miasto powstało w miejscu X – wiecznego grodu i rzemieślniczego podgrodzia. Najstarsza wzmianka o Rzepinie pochodzi z 1297 roku – w tym czasie żył bowiem pleban de Repin – Iacobus Craft – i jego obecność została odnotowana podczas uroczystości nadawania wsi Wystok paradyskiemu klasztorowi.

Położony wśród niedostępnych bagien średniowieczny Rzepin nie posiadał murów obronnych, lecz ziemno – drewniane wały otoczone fosami. Do miasta prowadziły dwie bramy; od północy i od południa; do dziś na Starówkę zabudowano tylko jeden dodatkowy wjazd od zachodu. Prawa miejskie Rzepin uzyskał w 1329 roku, a wkrótce po lokacji miasta wybudowano kościół św. Katarzyny najstarszy zabytek miasta.

Położenie miasta w pobliżu Frankfurtu utrudniało rozwój ekonomiczny i ludnościowy i dopiero w XIX wieku w Rzepinie zaczęły się rozwijać przedmieścia, co związane było z powstawaniem pierwszych drobnych zakładów produkcyjnych. Mieszkańcy zajmowali się głównie szewstwem, sukiennictwem i browarnictwem.

Na przestrzeni dziejów miasto często było niszczone podczas wojen (największe zniszczenia podczas wojny trzydziestoletniej i siedmioletniej), a w XVII wieku dwukrotnie niemal doszczętnie spłonęło. Ludność dziesiątkowały częste zarazy i epidemie.

W XVIII wieku zasypano fosy, tworząc na ich miejscu ogrody, które w większości przetrwały do dziś, tworząc kordon zieleni wokół starego miasta. W XIX wieku symptomem rozwoju miasta stało się wybudowanie dróg, najpierw kołowych z Frankfurtu do Poznania, a w połowie XIX wieku kolejowych. W 1870 roku wybudowano linie kolejowa z Berlina do Poznania, dzięki której Rzepin zaczął się pomyślnie rozwijać. Miasto zaczęło się rozbudowywać w kierunku dworca kolejowego. Już 1874 roku w Rzepinie powstał węzeł kolejowy, dzięki budowie linii do Wrocławia, przedłużonej rok później na północ do Kostrzyna. W 1890 roku powstała linia do Międzyrzecza.

W 1750 roku Rzepin liczył 1789 mieszkańców, w 1910 roku 4530, a w 1939 roku 6444. Do dziś miasto nie osiągnęło przedwojennego stanu zaludnienia. W czasie II wojny światowej miasto nie było silnie zniszczone, zwłaszcza w dobrym stanie zachowało się Stare Miasto. Jednak ze względu na położenie nadgraniczne i dominującą rolę Słubic w regionie, jego rozwój był mało dynamiczny.

W latach 1945-52 Rzepin był siedzibą powiatu, przeniesionego później do Słubic. Później do 1971 roku Rzepin był jednym, z największych miast w regionie pod względem powierzchni – liczył 99,5 km.

Stacja kolejowa w Rzepinie jest pierwszą dużą stacją na terenie Polski na bardzo ważnym szlaku kolejowym z Europy Zachodniej i dlatego powstał tu Urząd Celny, który był największą placówką w Polsce, w późniejszym okresie po przystąpieniu Polski do Unii Europejskiej zmieniony na Izbę Celną. Po wojnie nastąpiła również rozbudowa węzła kolejowego. Rozbudowa linii z Wrocławia do Szczecina i przekształcenie jej po wybudowaniu elektrowni „Dolna Odra” w Nadodrzańską Magistralę Węglową, spowodowało wzrost znaczenia rzepińskiego węzła kolejowego. W 1984 roku na magistrali wybudowano obwodnicę kolejowa miasta, żeby odciążyć stacje od przewozów towarowych.

Droga z Frankfuru, która była na początku XIX wieku motorem rozwoju miasta, w drugiej połowie XX wieku stała się niezwykle uciążliwa dla miasta. W 1976 roku wybudowano obwodnicę Rzepina, wprost do przejścia granicznego w Świecku. Dzięki otwarciu granic przed miastem zaczęły się rysować perspektywy bardzo dynamicznego rozwoju.